Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom
Klassifikation
Information
NavnAtypisk hæmolytisk uræmisk syndrom
Medicinsk fagområdehæmatologi Rediger på Wikidata
SKSDD59.3
ICD-10D59.3
ICD-9283.11
MeSHD065766 Rediger på Wikidata
Information med symbolet Billede af blyant hentes fra Wikidata. Kildehenvisninger foreligger sammesteds.
  • v
  • d
  • r

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS) er en sjælden, alvorlig systemisk og livstruende sygdom med dårlig prognose.[1][2][3][4] aHUS rammer både børn og voksne, og forbindes med trombotisk mikroangiopati (TMA).[4][5]

TMA er dannelsen af blodpropper i små blodkar over hele kroppen, hvilket kan føre til systemiske komplikationer i flere organer.[1][3][4] aHUS skyldes primært kronisk, ukontrolleret aktivering af komplementsystemet, som er en del af kroppens immunsystem, der bekæmper infektioner og fungerer som endogent rengøringsmaskineri for døde celler.[4][5][6][7][8]

Komplementsystemet er normalt selvregulerende i meget høj grad qua visse proteiner, der kontrollerer dets destruktive virkning. Men ved aHUS er denne regulering svækket – primært pga. mutationer i de proteiner, der regulerer komplementsystemet.[6][8] Forstyrrelser i disse kontrolmekanismer kan føre til overaktivering af komplementsystemet, hvilket efterfølgende fører til ødelæggelse af kroppens eget væv.[7][8]

Hurtig sygdomsdiagnosticering og tidlig opstart af relevant behandling forbedrer resultatet og reducerer muligvis de risici, der er forbundet med TMA, og de livstruende komplikationer, f.eks. nyresvigt, apopleksi og hjerteanfald, der følger efter.[4][9][10][11]

Nomenklatur

aHUS er en form for Hæmolytisk-uræmisk syndrom (HUS), som hos børn blot viser sig i 5-10 % af tilfældene, mens de fleste voksne HUS-patienter har aHUS.[12] Størsteparten af HUS-tilfældene hos børn skyldes en infektion med Escherichia coli-bakterier, der producerer shiga-toksin. Denne form kaldes STEC-HUS (eller i visse tilfælde D+ HUS). I nogle publikationer har man refereret til aHUS som et hæmolytisk-uræmisk syndrom med fravær af diarré (D- HUS).[12] Denne nomenklatur må man dog anse for at være misvisende, da op til 30 % af alle aHUS-patienter har diarré.[13] Det er blevet foreslået at trække termen D- HUS tilbage.[12]

Epidemiologi

aHUS kan være tilfældig eller arvelig,[2][14] og der er tilsyneladende ingen forskelle i henhold til race, køn og geografisk område.[12] Som det kan forventes med en sjælden sygdom, er der meget få data vedr. incidens af aHUS. Et europæisk register med 167 pædiatriske patienter dokumenterede 3,3 tilfælde pr. 1 mio. børn, med mindre hyppighed blandt voksne.[15][16] En nyere undersøgelse med 214 patienter med aHUS indikerer en lignende forekomst hos børn (41,6 %) og hos voksne (58,4 %).[17] Websitet Orphanet (en portal for sjældne sygdomme og lægemidler til sjældne sygdomme) angiver en prævalens på 1-9 pr. 1 mio. mennesker.[18]

Patogenese

aHUS induceres af kronisk, ukontrolleret komplementaktivering, der resulterer i endotel skader og slutorganskader.[5][6] Hos sunde personer angriber og ødelægger komplementsystemet patogener, f.eks. bakterier, virus og muterede kropsceller, og fjerner cellerester.[7][8][19] Det består af tre forskellige veje: den 'klassiske vej', lektin-vejen og den alternative vej.[8] Mens de to førstnævnte sker som følge af hhv. immunkompleks- og mikroorganismebinding, er den alternative vej konstant aktiv, hvilket forårsager løbende induktion af det celleødelæggende (cellelysis) MAC-kompleks (membrane attack complex).[19] Det er derfor vigtigt, at kroppen omhyggeligt regulerer komplementsystemet for at forhindre det i at ødelægge sundt væv og sunde organer.[14] Genetiske mutationer af de komplementregulerende proteiner (f.eks. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 og trombomodulin) forstyrrer komplementvejens hårfine balance ved aHUS.[6][20][21][22] Vedvarende, ukontrolleret komplementaktivitet fører til ødelæggelse af endotel celler (celler, der beklæder blodkarrene). Den efterfølgende vedvarende aktivering af trombocytter og leukocytter forårsager TMA og ultimativt iskæmi og inflammation af blodkarrene, hvilket med tiden fører til irreversible vævsskader, multiorgansvigt og ofte dødsfald.[4][9][20][21] De fleste mutationer har en penetrans på omkring 50 %, og der er tegn på, at miljøfaktorer også er en vigtig faktor i patogenesen.[23][24]

Klinisk præsentation

aHUS viser sig ofte med ikke-specifikke symptomer som utilpashed og træthed.[12] Over halvdelen af patienterne får nyreskader, herunder slutstadium af nyresygdom (ESRD).[6] De almindeligste tegn og symptomer er forøget kreatinin [25][26][27], oliguri,[4] ødem,[26] hypertension,[5] reduceret estimeret glomerulær filtreringsrate (eGFR) [4][27] og proteinuri.[25] Andre systemer, bortset fra nyrerne, kan udvise symptomer, der omfatter prodromer:

  • En tredjedel af patienterne får trombotiske hændelser uden for nyren[28]
  • Det neurologiske system: Omkring en ud af to patienter udviser tegn og symptomer, der vedrører hjernen og nervesystemet:[29] Forvirring,[30] apopleksi,[29][30] krampeanfald,[29][30] koma[29][31] eller encefalopati[5]
  • Det kardiovaskulære system: Kardiomyopati forekommer hos op til 43 % af patienter med aHUS,[25][32] myokardieinfarkt (hjerteanfald)[11][32] hypertension (højt blodtryk)[1][25][32] eller diffus vaskulopati[6] er også observeret
  • Det gastrointestinale system: 37 % af patienterne udviser gastrointestinale tegn og symptomer:[3] Colitis,[10] mavesmerter,[10] pancreatitis,[33] opkastning,[33] gastroenteritis,[5] levernekrose[5] eller diarré[13]
  • Synskomplikationer: Øjenokklusion (blodprop i øjet)[34]
  • Hud: Hudlæsioner, ulcer, petecchialt udslæt[35]
  • Lungekomplikationer[11]

Visse tilstande gør patienter med aHUS mere udsatte for TMA-manifestationer.[16,23,35] Patienter med aHUS får TMA ved tilstande som:[5][16][36][37]

  • Diarré/gastroenteritis
  • Infektioner i de øvre luftveje
  • Graviditetsassocieret TMA
  • Malign hypertension
  • Transplantatassocieret TMA
  • Glomerulopati
  • Systemiske sygdomme, f.eks. systemisk lupus erythematosus (SLE) og sclerodermi
  • Malignitet

Prognose

Langtidsdiagnosen for patienter med aHUS er ringe.[20] Op til 79 % af patienter med aHUS dør eller får permanente nyreskader inden for 3 år på trods af brug af understøttende behandling.[5] Nyretransplantation til aHUS-patienter med ESRD overvejes sjældent pga. den høje incidens af sygdomsrecidiv og transplantatsvigt hos op til 90 % af patienter med ny TMA.[14] Det betyder, at de fleste aHUS-patienter med ESRD er i kronisk dialysebehandling, hvilket forbindes med en dårlig prognose.[38][39] Man har forsøgt kombineret lever-nyretransplantation hos patienter med aHUS, selvom dette komplekse indgreb har en høj mortalitetsrate (en ud af to patienter).[40]

Diagnose

aHUS manifesterer sig med de kliniske egenskaber for TMA (trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolyse og symptomer på organdysfunktion).[4] aHUS er dog ikke den eneste sygdom, der forårsager systemisk TMA, hvilket er et faktum, der sætter fokus på vigtigheden af differentialdiagnosticering. De andre primære TMA'er er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk syndrom med shiga-toksinproducerende Escherichia coli (STEC-HUS).[4][41][42] Efter bekræftelse af TMA ved hjælp af laboratorieværdier for trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolyse og symptommål for organdysfunktion er diagnosticering af den underliggende sygdomsårsag essentiel. En ADAMTS13-aktivitetstest kan bekræfte TTP eller aHUS, mens en shiga-toksintest kan detektere STEC-HUS:[4]

  • ADAMTS13-aktivitet, der er lig med eller mindre end 5 %, bekræfter TTP-diagnosen
  • En positiv test for shiga-toksin fra afføringsprøver og evidens for STEC-infektion i serologiske prøver bekræfter STEC-HUS-diagnosen [43]
  • ADAMTS13-aktivitet på over 5 % og fravær af shiga-toksiner i afføringsprøver øger sandsynligheden for en positiv aHUS-diagnose

Ved fravær af ADAMTS13-resultater kan serumkreatininniveau (SCr) og trombocyttal anvendes til at forudsige ADAMTS13-aktivitet hos patienter med TMA.[44] Et serumkreatininniveau på >150-200 μmol/l (>1,7-2,3 mg/dl) hos voksne eller et trombocyttal på >30.000/mm3 udelukker næsten diagnosen svær ADAMTS13-mangel, og derved TTP.[44] Selvom aHUS primært er en genetisk sygdom, har 30-50 % af patienterne ikke en identificérbar genetisk mutation.[1][4][5][45] Det betyder, at genetisk undersøgelse er en upålidelig metode til diagnosticering af sygdommen.[1][4] Ikke alle kendte genetiske mutationer har prognostiske implikationer.[4] Sidstnævnte sammen med det begrænsede udbud af genetiske undersøgelser pga. de høje omkostninger og den lange ventetid på analyseresultatet gør det uegnet til indledende vurdering og håndtering af aHUS.[4][46]

Behandling

Plasmaferese/-infusion (PE/PI)

Selvom PE/PI ofte anvendes, er der ingen kontrollerede forsøg til undersøgelse af hverken sikkerheden eller virkningen ved aHUS.[47] Hos nogle patienter sås hæmatologisk forbedring,[4][12][48] mens dysregulering af komplementsystemet og TMA fortsatte hos andre patienter på trods af indledende PE/PI.[12][46][49] Det kan skyldes, at PE/PI ikke er tilstrækkeligt til at fjerne muterende komplementfaktorer eller udskifte deficiente faktorer,[9][38] hvilket er en indikation af, at PE/PI resulterer i begrænset klinisk respons.[4][50] The American Society for Apheresis opererer med en Grad 2C/svag anbefaling af PE/PI til behandling af aHUS pga. den ”lave” eller ”meget lave” kvalitet af den evidens, der understøtter brugen heraf.[51]

Kronisk dialyse

Patienter med aHUS, som har ESRD, er generelt dømt til dialyse, der forbindes med en overlevelsesrate efter 5 år på omkring 50 %.[52] Da systemisk og ukontrolleret komplementaktivering fortsætter hos patienter med aHUS, der er i dialysebehandling,[34] har de mere udtalt komplementaktivitet end patienter uden aHUS.[53] Patienter med aHUS, der behandles med dialyse, har stadig risiko for TMA i andre organer.[34][47][53][54][55][56][57]

Transplantation

På trods af, at nyretransplantation historisk er blevet brugt til behandling af patienter med aHUS, adresserer det ikke den ukontrollerede komplementaktivering, der fører til progressiv, systemisk TMA.[46] Alt efter den genetiske mutation oplever op til 90 % af patienterne med aHUS, at sygdommen vender tilbage efter en nyretransplantation.[13][46] Efter en nyretransplantation forårsager den vedvarende, ukontrollerede komplementaktivering, der forbindes med aHUS, transplantattab, som ikke kan afværges med PE/PI, hos de fleste patienter.[6][58] Kombineret lever-nyretransplantation er kun en mulighed for ganske få patienter pga. det begrænsede udbud af sunde organer. Hertil kommer, at inflammation og TMA fortsætter i andre organer, og der er en betydelig risiko for dødsfald, som af mange læger og patienter opfattes som værende for høj.[5][6]

Eculizumab

Eculizumab er et humaniseret, monoklonalt antistof, der binder komplementkomponent C5, som er ansvarlig for aktivering af MAC-komplekset (membrane attack complex),[9][59] hvorved den ukontrollerede terminale komplementaktivitet hæmmes.[59] I EU er Eculizumab i dag den eneste komplementinhibitor, der er godkendt til behandling af aHUS hos både voksne og børn.

Behandling med eculizumab er ikke uden samfundsmæssige konsekvenser, da lægemidlet ved en opgørelse i 2013 blev anset som det dyreste lægemiddel med 600.000 kroner som den årlige pris per patient.[60]

Referencer

  1. ^ a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
  2. ^ a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
  3. ^ a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
  5. ^ a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
  6. ^ a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
  7. ^ a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
  8. ^ a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
  9. ^ a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
  10. ^ a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
  11. ^ a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
  12. ^ a b c d e f g Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
  13. ^ a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
  14. ^ a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
  15. ^ Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
  16. ^ a b Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
  17. ^ Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
  18. ^ Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
  19. ^ a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. ^ a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
  21. ^ a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
  22. ^ Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
  23. ^ Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
  24. ^ Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
  25. ^ a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
  26. ^ a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
  27. ^ a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
  28. ^ Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. ^ a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
  30. ^ a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
  31. ^ Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
  32. ^ a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
  33. ^ a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
  34. ^ a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
  35. ^ Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
  36. ^ Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
  37. ^ Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
  38. ^ a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
  39. ^ Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
  40. ^ Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
  41. ^ Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
  42. ^ Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
  43. ^ Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
  44. ^ a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
  45. ^ Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
  46. ^ a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
  47. ^ a b Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
  48. ^ Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
  49. ^ Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
  50. ^ Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
  51. ^ Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
  52. ^ ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  53. ^ a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
  54. ^ Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
  55. ^ Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
  56. ^ Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
  57. ^ Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
  58. ^ Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
  59. ^ a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>
  60. ^ Her er verdens ti dyreste lægemidler